在世界范围内不孕日益成为一个严重的社会问题。不孕在人群中的发病率为10-15%。早发型卵巢功能不全（POI）是导致女性不孕的最主要原因之一。POI是一种可遗传的生殖系统疾病。POI的特征表现为患者在40岁之前就出现卵巢功能丧失，且POI患者出现骨质疏松和心血管疾病的几率会增加。POI患者卵巢功能会持续下降，且伴有越发严重的月经不规则或闭经，卵泡刺激素（FSH）水平增高，雌二醇（E2）水平降低。据估计1%-5%的育龄期女性患有POI。原始卵泡或卵泡功能不良，严重的卵巢或输卵管闭锁导致的卵泡早衰都可以导致POI的发生。POI发病原因的异质性很强，其中的绝大多数至今还不十分明确。
5%-30%的POI是由自体免疫原因引起的。POI患者常伴有自身免疫性疾病，包括自体免疫性甲状腺炎，牛皮癣，I型糖尿病，系统性红斑狼疮（SLE）和类风湿性关节炎（RA）等。AIRE突变可以导致自体免疫性多内分泌病变综合症，POI就是其中的表现之一。一些POI患者（特别是伴有自身免疫性肾上腺功能不全的患者）会表现出卵巢炎和循环自身免疫抗体。目前在临床还缺乏可靠且特异，针对自身免疫性POI的诊断标志物。自身免疫在卵巢衰老发生中的作用至今还不十分明确。
2021年6月15日，Clinical and Translational Medicine杂志在线发表了山东大学 Yingying Qin 教授团队的最新成果 “ Treg deficiency-mediated TH1 response causes human premature ovarian insufficiency through apoptosis and steroidogenesis dysfunction of granulosa cells”[6] （ 点击文末 “阅读原文” 下载PDF全文 ）。
长时间以来人们认为免疫异常与 POI 的发生有关，但是其相关的分子机制至今还不十分明确。在本项研究中作者及其团队发现与对照组相比， POI 患者的外周血和卵巢会出现辅助性 T 细胞1（TH1）反应性增强和调节性T细胞（Treg）缺失。TH1：Treg 比例增高情况与 POI 患者病情的严重程度紧密相关。在小鼠 POI 模型中，TH1 细胞在卵巢的渗透性增强，结果导致卵泡闭锁和卵巢功能不全，而这些可以被 Treg 细胞所预防和逆转。重要的是干扰素（INF)-γ 和肿瘤坏死因子（TNF)-α 可以相互协作，共同促进颗粒细胞凋亡，并抑制 CTGF 和 CYP19A1调节的颗粒细胞类固醇生成。
总之在本项研究作者首次发现了 Treg 细胞缺失介导的 TH1 细胞反应在POI 发生中的作用，这对促进 POI 患者的治疗具有十分重要意义。
REFERENCES
1. European Society for Human Rerpoduction and Embryology (ESHRE) Guideline Group on POI, Webber L, Davies M, et al. ESHRE guideline: management of women with premature ovarian insufficiency. Hum Reprod. 2016; 31(5): 926–937.
2. Chen ZJ, Tian Q, Qiao J, et al. Chinese expert consensus on premature ovarian insufficiency. Chin J Obstet Gynecol. 2017;52(9):577–581.
3. Welt CK. Primary ovarian insufficiency: a more accurate term for premature ovarian failure. Clin Endocrinol (Oxf). 2008;68(4):499–509.
4. Jiao X, Ke H, Qin Y, et al. Molecular genetics of premature ovarian insufficiency. Trends Endocrinol Metab. 2018;29 (11): 795–807.
5. Qin Y, Jiao X, Simpson JL, et al. Genetics of primary ovarian insufficiency: new developments and opportunities. Hum Reprod Update. 2015;21(6):787–808.
6. Jiao X, Zhang X, Li N, et al. Treg deficiency-mediated TH 1 response causes human premature ovarian insufficiency through apoptosis and steroidogenesis dysfunction of granulosa cells. Clin Transl Med . 2021;11:e448.
https://doi.org/10.1002/ctm2.448.